انسفالوپاتی همراه سپتی سمی
شوک سپتیک به طور شایع سبب اختلال عملکرد مغزی می‌شود. این حالت را انسفالوپاتی همراه سپتی سمی می‌گویند که می‌تواند از یک انسفالوپاتی گذرا و قابل برگشت تا صدمات غیر قابل برگشت مغزی متفاوت باشد. انسفالوپاتی در مرحله حاد از نظر بالینی مشابه بسیاری از انسفالوپاتی‌های متابولیک می‌باشد. اختلال منتشر در عملکرد مغز همراه سلامت کار ساقه مغز دیده می‌شود. شدت انسفالوپاتی که بصورت علائم غیر طبیعی پیشرونده در الکترو انسفالوگرام مشاهده می‌شود، اغلب همراه اختلال عملکرد در سایر ارگان‌ها می‌باشد سپتی سمی، یک پاسخ سیستمیک به میکرو ارگانیسم‌ها یا توکسین آنها می‌باشد. این پاسخ توسط سیتوکین‌ها یا واسطه‌های التهابی ایجاد می‌شود.
ضربه، سوختگی و پانکراتیت نیز سبب پاسخ‌های مشابه سیستمیک همراه رها سازی واسطه‌های التهابی می‌شود. لذا «سندرم پاسخ التهابی سیستمیک» می‌تواند با یا بدون عفونت بوده و بصورت تب یا هیپوترمی، تاکیکاردی، تاکی پنه، افزایش کار سیستم قلبی عروقی، افزایش کاتابولیسم بدن و شواهد کاهش پرفیوژن یا اختلال عملکرد ارگان‌ها می‌باشد. اختلال عملکرد مغز یا انسفالوپاتی، یک درگیری شایع در سندرم پاسخ التهابی سیستمیک می‌باشد. «انسفالوپاتی همراه سپتمی سمی» (SAE) associated encephalopathy–Sepsis به اختلال عملکرد منتشر یا چند کانونی مغز همراه عفونت در بدن همراه پاسخ‌های سیستمیک بدون شواهد بالینی یا آزمایشگاهی از عفونت مستقیم مغز اطلاق می‌شود. SAE یک مشکل شایع بوده که توالی‌های جدی به دنبال دارد. در یک بررسی در دانشگاه Ontario غربی در کانادا توسط. یونگ و همکارانش روی بیماران بستری با باکتریمی، 87درصد الکترو انسفالوگرام غیر طبیعی داشتند و 70درصد بیماران با علائم عصبی متفاوت مراجعه نموده بودند. 46درصد بیماران با اختلال عملکرد مغز در واحد مراقبت‌های ویژه بستری بوده و بقیه در بخش بستری بودند. در اغلب بیمارانی که از سپتی سمی شدید زنده ماندند، مشکلات رفتاری و شناختی ناتوان کننده دیده شد که این حالت اکثرا غیر قابل برگشت بود.
پاتولوژی و پاتوفیزیولوژی:
در موارد کشنده، انفارکوتس مغز در نواحی مرزی به علت کاهش طولانی مدت فشار خون بندرت دیده می‌شود. در تعدادی از بیماران میکرو آبسه‌های منتشر دیده می‌شود. کورتکس مغز شایعترین محل درگیری می‌باشد، اگرچه ساختمان‌های عمقی و حتی طناب نخاعی ممکن است درگیر شود. سایر ضایعات نادرتر عبارتند از: انفارکتوس‌های متعدد میکروسکوپی، پورپورا در مغز و میلینولیز مرکزی پونس.
مکانیسم SAE نامشخص است. در موارد شدید، بروز این حالت احتمالا چند فاکتوری می‌باشد. در موارد زودرس و قابل برگشت، احتمالا تغییرات ساختمانی وجود ندارد و ماهیت درگیری متابولیک می‌باشد. در موارد پیشرفته، احتمالا مکانیسم‌های دیگری نیز درگیر می‌باشد.
این مکانیسم‌ها عبارتند از:
1-بیماری عروق کوچک: در بیماران SAE، کاهش جریان خون مغز و افزایش مقاومت عروق مغزی مشاهده می‌شود. میکروترومبوز و میکروانفارکتوس هم دیده می‌شود. بخشی از این تغییرات در ارتباط با سیتوکین‌ها (فاکتور نکروز توموری آلفا، اینترفرون گاما و اینترلوکین‌ها) و تاثیر آنها در ایجاد نیتریک اکسید توسط نیتریک اکسید سنتاز اندوتلیوم می‌باشد. مهار نیتریک اکسید سنتاز سبب اختلال در گردش خون مغز و سایر ارگان‌ها به علت انقباض عروقی می‌شود.
در سپتی سمی، اختلالات انعقادی همراه اختلال عملکرد اندوتلیال هم دیده می‌شود. سلول‌های اندوتلیال سبب فعال شدن پروتئین C شده که خاصیت ضد التهابی و فیبرینولیتیک دارد. اختلال عملکرد مغزی را می‌توان توسط تجویز پروتئین C فعال شده، بهبود بخشید. سد خونی مغزی در حالت طبیعی یک محیط هموستاتیک برای سلول‌های مغزی ایجاد نموده که در ساعات اولیه اندوتوکسیمی در حیوانات تجربی، سد خونی مغزی به صورت موضعی از بین می‌رود. تبادل مواد شیمیایی از سد خونی مغزی در سپتی سمی تغییر می‌کند، مثلا اسید‌های آمینه اروماتیک نسبت به اسید‌های آمینه شاخه دار به سهولت بیشتری از خون وارد مغز می‌شوند. سیتوکین‌های التهابی و رادیکال‌های آزاد سبب این تاثیرات روی نفوذ پذیری عروق کوچک می‌شوند.
2-عدم تعادل اسید‌های آمینه و ترانسمیترهای عصبی: در سپتی سمی، افزایش نسبت اسید‌های آمینه اروماتیک به شاخه دار در پلاسما دیده می‌شود. این تغییر همراه کاهش غلظت نوراپی نفرین، دوپامین و سروتونین در مغز موش‌های سپتیک می‌باشد. هنوز نقش تعدادی از فاکتورها مثل غلظت گاما آمینو بوتیریک اسید، فعالیت رسپتورهای GABA در مغز و سطح مواد مشابه بنزودیازپین‌ها مشخص نشده است.
3-میکرو آبسه‌های مغزی: نقش میکرو آبسه‌های مغزی در پاتوژنز انسفالوپاتی مشخص نیست. این آبسه‌ها میکروسکوپی بوده و در بیماران حتی با بهترین تکنیک‌های اسکن MRI مشاهده نمی شوند. همراهی بین میکرو آبسه‌های مغزی و میکرو آبسه‌های شبکیه وجود دارد. زمان ایجاد این میکرو آبسه‌ها در مغز در جریان سپتی سمی مشخص نمی‌باشد. مشاهده شده است که میکرو آبسه‌ها، یکی از حالات پاتولوژیکی می‌باشد که همراه اختلال عملکرد اتونوم مرکزی می‌باشد. میکرو آبسه‌ها توسط رها‌سازی موضعی سیتوکین‌ها و سایر واسطه‌های التهابی سبب صدمات بعدی عصبی می‌شوند.
4-نارسایی سایر ارگان‌ها: نارسائی کبدی یا کلیوی، نیز می‌توانند سبب انسفالوپاتی شوند. چون SAE اغلب قبل از بروز نارسایی سایر ارگان‌ها تظاهر می‌کند. لذا این مکانیسم‌های ثانویه، توجیه‌کننده بروز زودرس انسفالوپاتی در سپتی سمی نمی‌باشد. نارسایی چندین ارگان در ایجاد اختلال عملکرد مغزی در موارد پیشرفته سپتی سمی نقش دارد.
5- فعالیت سیتوکین‌ها در مغز: سیتوکین‌های پیش – التهابی که توسط نوتروفیل‌ها و منوسیت‌های فعال شده آزاد می‌شوند شامل اینترلوکین I آلفا و بتا، اینترلوکین 6 و فاکتور نکروز توموری آلفا می‌باشد. اینترلوکین I روی ساقه مغز، ساختمان‌های لیمبیک و هیپوتالاموس اثر گذاشته و سبب بروز علائم کاهش فعالیت، بی اشتهایی، اختلال شناختی و خلق افسرده می‌شود. اینترلوکین I سبب تحریک تولید پروستاگلاندین 2E توسط سلول‌های اندوتلیال مغز می‌شود. این حالت سبب ایجاد تب و فعال شدن محور هیپوتالاموس – هیپوفیز آدرنال و افزایش تولید کورتیزول می‌شود. اینترلوکین I آلفا به طور مستقیم روی بعضی هسته‌های مغزی و شبکه کوروئید تاثیر می‌گذارد. فعال شدن این ساختمان‌ها سبب تغییر در عملکرد لیمبیک در آمیگدال و هیپوتالاموس شده و در نتیجه افسردگی و بی‌اشتهایی ایجاد می‌شود. تجویز فاکتور نکروز توموری آلفا سبب تغییر متابولیسم مغزی تریپتوفان شده و در نتیجه افزایش تولید کینورنین (که تبدیل به کینولینیک اسید نوروتوکسیک می‌شود) و کاهش تولید سروتونین می‌شود. مجموعه این تغییرات سبب افسردگی خلقی می‌شود.
6-استرس‌های اکسیداتیو و توکسیسیته تحریک: آنتی بیوتیک‌ها اغلب در پیشگیری از عوارض عصبی سپتی سمی نارسا می‌باشد. زیرا تخریب باکتری‌ها توسط آنتی بیوتیک سبب رها‌سازی اندوتوکسین‌ها (مانند لیپوپلی ساکارید E. Coli ) می‌شود. لیپوپلی ساکارید سبب افزایش سیتوکین‌های پیش – التهابی مثل اینترفرون گاما در مغز می‌شود. لیپوپلی ساکارید و سیتوکین‌ها سبب ایجاد تغییراتی در آستروسیت‌های مغزی و افزایش تحریک نیتریک اکسید سنتاز می‌شود. نیتریک اکسید سنتاز سبب احیاء نیکوتینامید آدنین نوکلئوتید فسفات، اکسیژن و آرژنین و تولید نیتریک اکسید و سوپراکسید می‌شود. این مواد ارگانیسم‌های مهاجم را می‌کشند اما همچنین سبب ایجاد استرس اکسیداتیو در سلول‌های میزبان هم می‌شوند. لیپوپلی ساکارید و اینترفرون گاما سبب تحریک آرژینینو سوکسینیک سنتاز و افزایش تولید نیتریک اکسید در آستروسیت‌ها می‌شود. مقادیر بالای نیتریک اکسید سبب مهار تنفس میتوکندریال توسط کاهش تمایل سیتوکروم C اکسیداز به اکسیژن می‌شود. نیتریک اکسید با سوپراکسید متصل شده و تولید پراکسی نیتریت می‌کند که این ماده سبب مهار آنزیم‌های تنفسی و گلیکولیتیک و در نتیجه کاهش ذخایر انرژی در سلول‌های مغزی می‌شود. مقدار آدنوزین تری فسفات در کشت‌های گلیال در مجاورت لیپوپلی ساکارید و اینترفرون گاما، کاهش شدیدی نشان می‌دهد. همچنین لیپوپلی ساکارید و اینترفرون گاما سبب افزایش اکسیدان‌های داخل سلولی و کاهش گلوتاتیون در آستروتیت‌ها می‌شوند.
در SAE مکانیسم‌های تحریک سلول‌های عصبی توسط گلوتامات نیز دخیل می‌باشد. سپتی سمی سبب افزایش 5 برابر در غلظت گوتامات در مایع بینابینی مغز می‌شود. گلوتامات خارج سلولی سبب فعال شدن رسپتورهای گلوتاماترژیک نوع N متیل D آسپارتات می‌شود و این مسئله سبب تحریک یا صدمه به سلول‌های عصبی حساس می‌گردد.
مثلا لیپوپلی ساکارید سبب ایجاد پاسخ‌های قلبی عروقی می‌شود که این پاسخ‌ها را می‌توان توسط بلوک رسپتورهای گلوتاماتژریک نوع N متیل D آسپارتات در مغز، مهار نمود. همچنین با تجویز آنتاگونیست‌های N متیل D آسپارتات می‌توان تخریب نرون‌های کولینرژیک توسط لیپوپلی ساکارید‌ها را تخفیف داد. غلظت بالای گلوتامات خارج سلولی شاید مسئول شیوع بالای تشنج در بیماران شدیدا بد حال باشد. غلظت بالای گلوتامات خارج سلولی شروع کننده کاهش تدریجی در تظاهر و فعالیت رسپتورهای N متیل D آسپارتات می‌باشد و این مسأله باعث کاهش پاسخ دهی سلول‌های عصبی زنده مانده به گلوتامات و ایجاد اختلال هوشیاری در بیماران می‌شود. افزایش گلوتامات خارج سلولی تا حدی بعلت مهار پاکسازی این نوروترانسمیتر توسط آستروسیت‌ها می‌باشد. در شرایط طبیعی، گلوتامات توسط ترانسپورترهای وابسته به سدیم روی آستروسیت‌ها، در فضاهای سیناپس برداشت می‌شوند، مهار این ترانسپورترها شروع کننده اختلال عملکرد عصبی می‌باشد. لیپوپلی ساکارید و اینترفرون گاما سبب کاهش برداشت گلوتامات وابسته به سدیم در آستروسیت‌ها می‌شود. در شرایط سپتیک و تحریک نیتریک اکسید سنتاز و تولید پراکسی نیترات، این ماده به طور مستقیم سبب مهار ترانسپورترهای وابسته به سدیم می‌شود. اکسیدان‌های تولید شده در آستروسیت‌ها سبب مهار سنتز ATP می‌شود.
کاهش غلظت ATP داخل سلولی سبب کاهش گرادیان سدیم دو طرف غشاء پلاسمایی می‌شود و در نتیجه کاهش برداشت گلوتامات ایجاد می‌شود. استرس‌های اکسیداتیو در آستروسیت‌ها سبب تورم سلولی و باز شدن کانال‌هایی شده که از طریق این کانال‌ها، گلوتامات خارج می‌شود. اکسیدان‌ها سبب تسریع در خروج گلوتامات از سیتوپلاسم آستروسیت‌ها می‌شود. مواد آنتی اکسیدان داخلی مثل آسکوربوت (ویتامین C) از صدمات حاصله از اکسیدان‌ها پیشگیری می‌کند. آسکوربوت در سلول‌های مغزی وجود داشته و مواد نیتروژنه و اکسیژن راکتیو را احیاء می‌کند.
در سپتی سمی، توانایی سلول‌ها در تولید مجدد اسکوربوت مکانیسم‌های سلولی در حمل و چرخه مجدد اسکوربوت مختل شده و ذخایر اسکوربوت در ریه‌ها، غدد آدرنال و قلب و مغز کاهش می‌یابد. تماس آستروسیت‌ها با لیپوپلی ساکارید و اینترفرون گاما سبب مهار برداشت آسکوربوت از خارج سلول می‌شود. تماس کوتاه مدت با رادیکال‌های پراکسیل (نیم ساعت) یا تماس 24 ساعته با لیپوپلی ساکارید و اینترفرون گاما سبب کاهش میزان تجمع اسکوربوت داخل سلولی می‌شود.
7-آپوپتوزیس: آپوپتوزیس، مرگ از پیش برنامه ریزی شده سلولی بوده که توسط تحریک رسپتورهای سلول‌های عصبی با فاکتور نکروز تومور آلفا تسریع می‌گردد. مکانیسم دیگر در تسریع آپوپتوزیس، صدمات میتوکندریال می‌باشد. در بیمارانی که بعلت SAE فوت شده اند، آپوپتوزیس در هسته‌های مرکزی سیستم اعصاب اتونوم دیده شده است. مرگ سایر انواع سلولی در ارگان‌های مختلف مثل سلول‌های اندوتلیال، هپاتوسیت‌ها، سلول‌های اپی تلیال گوارشی و میوسیت‌های قلبی دیده می‌شود که در ارتباط با اندوتوکسین و یا سیتوکین‌های التهابی و بخصوص فاکتور نکروز تومور آلفا می‌باشد. سلول‌های سیستم اعصاب مرکزی و یا اندوتلیوم عروق مغزی به طور مشابه توسط فاکتور نکروز تومور آلفا و یا سایر سیتوکین‌ها تاثیر می‌گیرند.
8- علل در ارتباط با درمان: اغلب در جریان سپتی سمی، پاک شدن داروها از بدن با تاخیر صورت می‌گیرد. داروهای آرام بخش بخصوص بنزودیازپین‌ها و نارکوتیک‌ها، در صورت استفاده برای چند روز، در بدن تجمع پیدا می‌کنند و این حالت بخصوص در صورت نارسایی ارگان‌ها و مهار سیستم سیتوکروم 450P به واسطه اندوتوکسین‌ها ایجاد می‌شود. بعضی داروها مثل پنی سیلین در بیمارانی با نارسایی کلیوی و یا ایمی‌پنم و آمینوفیلین می‌توانند سبب بروز تشنج شوند. اختلالات مختلف در میزان مایع بدن و الکترولیت‌ها می‌تواند بعلت تغذیه وریدی، اختلال کلیوی و یا اشتباه در محاسبه جایگزینی مایعات و الکترولیت‌ها ایجاد شود. بعضی افزایش دهنده‌های حجم ممکن است سبب بروز عوارض خونریزی دهنده و کاهش کلسیم خون شوند. انسفالوپاتی می‌تواند بعلت اقدامات بای‌پس قلبی عروقی و یا پیوند ارگان ایجاد شود.
در شماره بعدی درخصوص علائم بالینی صحبت خواهد شد.
