زندگی آنلاین؛ مجله اینترنتی سبک زندگی

دكتر فروزان كریمی؛ متخصص ایمونولوژی

اسپوندیلیت آنكیلوزان، یك بیماری مزمن التهابی است كه عمدتا مردان جوان را درگیر كرده و در 90درصد موارد ابتلا، با آنتی‌ژن HLA-B27 همراهی دارد. هر چند كه انتخاب‌های درمانی موجود برای بیماران مبتلا به اسپوندیلوآرتروپاتی، در طی دهه‌های گذشته، محدود بوده است.

ولی در حال حاضر، داروهای بیولوژیكی چون Infliximab و etanercept برای درمان بیمارانی كه دچار بیماری فعال هستند و به درمان‌های معمول پاسخ نمی‌دهند، تایید شده‌اند. به‌طوركلی مطالعات نشان می‌دهند كه درمان با استفاده از داروهای ضد TNF-alpha، در اسپوندیلیت آنكیلوزان خیلی موثر بوده است.

علاوه بر داروهای بیولوژیك، چند سالی است كه علی‌رغم عوارض جانبی بالقوه داروی تالیدوماید، به‌ویژه تراتوژن‌بودن و نوروپاتی محیطی، این دارو برای درمان اسپوندیلیت آنكلیلوزان شدید مورد استفاده قرار گرفته است. در یك مطالعه، بیش از 50 بیمار در طی مطالعات متعدد 6 الی 12 ماهه درمان قرار گرفته‌اند كه در نتیجه، وضعیت 68 درصد از بیماران، بهبود یافته است.

همچنین به منظور بررسی سودمندی تالیدوماید در درمان اسپوندیلیت آنكیلوزان فعال مقاوم به درمان‌های معمول، در یك مطالعه كارآزمایی بالینی شش ماهه، 13 مرد مبتلا به زیرگروه‌های اسپوندیلیت آنكیلوزان فعال را مورد بررسی قرار دادند (3 بیمار مبتلا به اسپوندیلیت آنكیلوزان جوانان، 9 بیمار مبتلا به اسپوندیلیت آنكیلوزان بالغین، و یك بیمار مبتلا به اسپوندیلیت آنكیلوزان و پسوریازیس).

همه بیماران، در برابر درمان‌های معمول غیربیولوژیك شامل داروهای ضدالتهابی غیراستروییدی، سولفاسالازین و متوتركسات، مقاوم بودند. پس از سه ماه بررسی بیماران تحت درمان با داروهای فوق، داروی تالیدوماید به رژیم درمانی آنان اضافه شد؛ دوز شروع درمان، روزانه 100 میلی‌گرم به مدت یك هفته بود، سپس، روزانه 200 میلی‌گرم برای مدت 23 هفته. پیامدهای درمانی مورد بررسی عبارت بودند از:

Bath AS Disease Activity Index (BASDAI), Functional Index (BASFI), Global Index (BAS-G), IgA, C-reactive protein (CRP), Eythrocyte sedimentation rate (ESR)

پاسخ به درمان، بر اساس معیارهای Ankylosing Spondylitis Assessment تعیین شد. سه بیمار به دلیل بروز راش جلدی، از مطالعه كنار رفتند. دو بیمار، به دلیل اثربخشی ناچیز درمان، از ادامه مطالعه كنار گذاشته شدند. هشت بیمار، كارآزمایی را به‌طور كامل ادامه دادند. در 4 بیمار، بیش از 50 درصد بهبودی حاصل شد (2 بیمار مبتلا به اسپوندیلیت آنكیلوزان جوانان، یك بیمار مبتلا به اسپوندیلیت آنكیلوزان پریفرال و یك بیمار مبتلا به آرتریت سوریاتیك).

در 4 بیمار، بیش از 20درصد بهبودی حاصل شد (2 بیمار مبتلا به اسپوندیلیت آنكیلوزان آگزیال و 2 بیمار مبتلا به اسپوندیلیت آنكیلوزان پریفرال). میزان كلی پاسخ، 80 درصد (10/8) بود. میانگین BASDAI، به‌طور معنی‌داری از روز آغازین مطالعه تا هفته 24، بهبود یافت. میانگین BASFI از روز آغازین تا هفته 24 و BAS-G از 02/6 به 21/3 بهبود یافت. بهبود معنی‌داری در نتایج تست آزمایشگاهی ESR (از mm/h 5/69 به mm/h 2/34) مشاهده شد؛ ولی كاهش مشاهده‌شده در نتیجه تست CRP و IgA، معنی‌دار نبود.

خشكی دهان، یبوست و سرگیجه، شایع بود؛ ولی عوارض جانبی جدی مشاهده نشد. در نتیجه چنین كارآزمایی‌هایی، محققین چنین نتیجه گرفته‌اند كه علاوه بر داروهای بیولوژیك، تالیدوماید نیز می‌تواند درمان امیدبخشی برای بیماران مبتلا به اسپوندیلیت آنكیلوزان فعالی كه نسبت به درمان‌های معمول مقاوم هستند، باشد.

مكانیزم اثر احتمالی تالیدوماید

مكانیزم‌های مختلف اثر تالیدوماید، بتدریج در حال شناخته‌شدن هستند. تاكنون فعالیت‌های متعدد ضدالتهابی، تنظیم ایمنی و ضدرگ‌زایی این دارو مشخص شده است. تعدادی از این فعالیت‌ها عبارتند از:

 مهار كموتاكسی لكوسیت‌ها به محل التهاب،  تغییر دانسیته ملكول‌های چسبان روی لكوسیت‌ها كه به علت حضور TNF-alpha تولید شده‌اند، كاهش فاگوسیتوز توسط لكوسیت‌های پلی مورفونوكلئر، افزایش تولید اینترلوكین‌های 4 و 5 توسط سلول‌های مونونوكلئر،  مهار تولید اینترفرون- گاما، مهار تولید اینترلوكین- 12، مهار تولید TNF-alpha توسط مونوسیت‌ها و ماكروفاژها از طریق كاهش نیمه عمر mRNA،نكته قابل اهمیت این است كه تالیدوماید، یك مهاركننده نسبتا ضعیف سنتز TNF-alpha در آزمایشگاه است.

در غلظت‌های درمانی، تالیدوماید تولید TNF-alpha را تقریبا 40درصد كاهش می‌دهد. این ظرفیت مهاركنندگی TNF-alpha در سطح نسخه‌برداری و از طریق كاهش نیمه عمر mRN مربوط به TNF-alpha اعمال شده و انتخابی است.

همچنین اثر معنی‌دار و چشمگیری بر سایتوكاین‌هایی چون اینترلوكین- یك، اینترلوكین- شش فاكتور محرك كولونی گرانولوسیت- ماكروفاژ (GMCSF)، كه توسط مونوسیت‌های انسانی تحریك‌شده با لیپوپلی ساكارید (LPS) تولید می‌شوند، ندارد.

یكی دیگر از اثرات گزارش‌شده تالیدوماید،كاهش غلظت سرمی TNF-alpha در بیماران مبتلا به جذامerythema nodosum  یا توبركلوز درمان‌شده با تالیدوماید بوده است. لیكن مواردی نیز وجود دارند كه با مصرف تالیدوماید، تولید TNF-alpha در محیط بدن مهار نمی‌شود.

به عنوان مثال، در دو مطالعه كارآزمایی بالینی تصادفی ‌شده كه به‌منظور بررسی اثر تالیدوماید در بهبود آفت دهان در بیماران آلوده به HIV و همچنین كاهش لاغری ناشی از آلودگی با HIV انجام شده‌اند، سطح خونی TNF-alpha، افزایش یافته است. مورد مشابهی نیز در مطالعه بیماران مبتلا به toxic epidermal necrolysis مشاهده شده كه در آن، پیامد بیماری به‌طور معكوسی تحت تأثیر تالیدوماید قرار گرفته است.

بنابراین چنین به نظر می‌رسد كه توانایی تالیدوماید در مهار TNF-alpha می‌تواند به منبع تحریك یا سلول تولیدكننده سایتوكاین بستگی داشته باشد. در كنار مهار سایتوكاین‌های التهاب‌زا، تالیدوماید در محیط آزمایشگاه، فعالیت‌های تنظیم‌كنندگی ایمنی دیگری همچون كمك به تحریك سلول‌های T و از این طریق، ارتقای پاسخ‌های سلول T انجام می‌دهد.

چنین اثر كمك‌تحریكی تالیدوماید، قدرت اثر بیشتری بر روی سلول‌های T CD8+ برجای می‌گذارد تا سلول‌های T CD4+. هیچ مدركی دال بر اثرات سركوبگرانه تالیدوماید بر سیستم ایمنی در دست نیست و مصرف این دارو، با ابتلا به عفونت‌های فرصت‌طلب همراه نبوده است.

بلوك فعالیت NF-kappaB از طریق مسیری كه با مهار IkappaB كیناز همراه است نیز در اثر مصرف تالیدوماید نشان داده شده است كه می‌تواند توجیه‌كننده اعمال متفاوت و مختلف این دارو باشد.