زندگی آنلاین؛ مجله اینترنتی سبک زندگی

دكتر محمدرضا حكمت؛ دكترای علوم آزمایشگاهی

داروهایTiclopidine و كلوپیدوگرل كه به صورت خوراكی تجویز می‌شوند مشتقات Thienopyridine هستند كه عملكرد پلاكتی را به‌وسیله مهار اتصال ADP به دستور P2Y12 مهار می‌كنند هر و دارو باعث طولانی‌تر شدن زمان BT و تجمع پلاكتی در پاسخ به آگونیست‌ها از جمله ADP، كلاژن و اپی‌نفرین می‌شوند.

كلوپیدوگرل در واقع یك پیش‌دارو است كه پس از جذب روده‌ای، توسط سیتوكروم كبدی P450 به فرم فعال متابولیت‌های تیول تبدیل می‌شوند. این متابولیت‌ها به صورت غیر قابل برگشت به رسپتورهای P2Y12 در سطح پلاكت‌ها متصل شده و به این ترتیب فعال شدن و تجمع پلاكتی در اثر ADP را مهار می‌كند.

استفاده از گسترده از كلوپیدوگرل در بیماری‌های عروقی اثرات منفی این دارو را نیز آشكار كرده است. به خاطر مهار غیر قابل برگشت بر روی پلاكت‌ها، افرادی كه تحت درمان با آن هستند از نظر خونریزی‌های عمل جراحی پرخطر محسوب می‌شوند. همچنین برخی از بیمارانی كه تحت درمان با داروهای ضد پلاكتی هستند دچار برگشت ناراحتی‌های ایسكمیك و یا ترومبوز در استنت می‌شوند كه با افزایش مرگ و میر در آنها ارتباط دارد.

پاتوفیزیولوژی برگشت بروز ایسكمی، چند فاكتوری می‌باشد و گزارش‌های فراوانی وجود دارد كه نشان می‌دهد مقاومت به كلوپیدوگرل یك فاكتور مهم تسریع‌كننده می‌باشد. گزارش‌های متعدد نشان داده‌اند كه پاسخ به كلوپیدوگرل در افراد مختلف متفاوت می‌باشد كه این نتایج بدون توجه به روش استفاده شده در بررسی فعالیت پلاكت‌ها بدست آمده است. همچنین میزان دوز مناسب هنوز مورد بحث می‌باشد.

محققان بر این عقیده‌اند كه دوز ابتدایی باید بر اساس میزان پاسخ بیولوژیكی بیمار نسبت به كلوپیدوگرل تنظیم شود تا باعث كاهش نرخ Major Adverse Cardiac Events (MACE) شود. در یك مطالعه كه بر روی 376 مصرف‌كننده كلوپیدوگرل انجام شد و عوارض به‌وجود آمده از آنها برای 6 ماه پیگیری گردید مشخص شد كه (P2Y12 Reaction Unit) PRU > 235 یك حد بسیار عالی (optimum cut-off) برای پیشگوئی حوادث پیش‌آمده در 6 ماه بعد از PCI می‌باشد. مقادیر RPU بالاتر از 235 نشان‌دهنده وجود مقاومت نسبت به كلوپیدوگرل است و حساسیتی معادل 78%، اختصاصی بودن 68% و ارزش پیش‌بینی منفی معادل 99% دارد.

مقاومت به كلوپیدوگرل در 4 تا 44% بیماران مبتلا به بیماری عروق كرونر مشاهده شده است، كه این تفاوت قسمتی به علت متفاوت بودن گروه‌های بیماران و قسمتی به علت تفاوت در تعریف مقاومت می‌باشد. نتایج بدست‌آمده حاكی از بروز حوادث قبلی شامل CV death، Non fatal MI، Stat thrombus به تنهایی و یا با هم در گروه با پاسخ‌دهی بالا به میزان 8/15% در مقابل 2% در گروه با پاسخدهی پایین بود.

علل مقاومت به كلوپیدوگرل می‌تواند شامل موارد زیر باشد

1-‌ عوامل خارجی شامل عدم تجویز دوز كافی دارو، تداخل‌های داروئی، تفاوت در جذب روده‌ای و یا متابولیسم كبدی.

2- موارد خاص در بیمار كه واكنش پلاكت را افزایش می‌دهد شامل دیابت، سندرم كرونری حاد و سكته مغزی حاد.

3- عوامل داخل شامل میزان تمایل (Affinity) رسپتورهای P2Y12، و تعداد رسپتورهای پلاكتی. اثر كم كلوپیدگرل را می‌توان با تجویز دوزهای بالاتر جبران كرد تا غلظت آن در خون افزایش یابد. برای مثال با دوز اولیه 600 میلی‌گرم مقاومت بسیار كمتری مشاهده شده و اثر ضد پلاكتی سریعی را می‌توان دید، اگرچه تجویز دوز 900 میلی‌گرم نتایج بهتری را نشان نداد. همچنین تجویز دوز روزانه 150 میلیگرم می‌تواند راه‌حل دیگر آن باشد كه البته ریسك خونریزی را بالا می‌برد.

انجام تست‌های استاندارد می‌تواند در پیش‌بینی بروز حوادث ترومبوتیك در حین گذاشتن Stent و یا بعد از آن كمك‌كننده باشد. توصیه می‌شود برای مدیریت بهتر درمان تست مقاومت پلاكت‌ها به داروهای ضد پلاكتی انجام گردد. برای اجتناب از خطر احتمالی بروز ترومبوز داخل Stent یا مشكلات ترومبوآمبولی می‌توان بر اساس نتایج این آزمایش‌ها بر روند بیماران نظارت كرد. به بیمارانی كه مهار پلاكتی در آنها كمتر از 40% است دوز اولیه (Loading) بیشتری قبل از گذاشتن Stent داده می‌شود یا Stent گذاشته نمی‌شود.

در یكی دیگر از مطالعات مهم‌ترین یافته جالب ارتباط بین پاسخ به دارو و اضافه وزن بیماران بود. اگرچه تجویز دوز كلوپیدگرل بر اساس وزن بیمار توصیه نشده است، اما این كار را می‌توان انجام داد.امروزه P(P CI) Percutaneous Coronary Invention رایج‌ترین روش در بازسازی عروق قلب شده است. از اواسط دهه 90 گذاشتن استنت استاندارد طلایی برای كاهش موارد انسداد حاد بوده است.

همچنین در یك بررسی دیگر ارتباطی قوی بین ترومبوز درون Stent و وجود پاسخ قوی پلاكت‌ها بعد از تجویز كلوپیدگرل مشاهده شده است. در پی این یافته پیشنهاد می‌شود كه قبل از خروج بیماران از بیمارستان آنها را از نظر میزان خطر بروز حادثه ترومبوتیك، به‌ویژه ترومبوز Stent، با استفاده از روش‌های سریع بر بالین بیمار (Point of care) مقاومت به داروهای ضدپلاكتی چك شود.

مقاومت به كلوپیدوگرل به وسیله دستگاه VerifyNow به‌صورت كمی قابل اندازه‌گیری است كه به صورت (P2Y12 Reaction Units) گزارش می‌شود. PRU مساوی و یا بیشتر از 235 نشان‌دهنده نقص اثر كلوپیدوگرل بر روی پلاكت‌ها بوده و به عنوان مقاومت به كلوپیدوگرل تلقی می‌گردد. افزایش دوز كلوپیدگرل می‌تواند مهار پلاكتی را افزایش داده و در نتیجه باعث كاهش ترومبوز Stent و دیگر اختلالات ایسكمیك در بیمارانی بشود كه در بررسی‌های پلاكتی پرخطر شناخته شده‌اند.