دكتر كاظم آملی متخصص بيماری های داخلي(ريه) عضو هيات علمی دانشگاه علوم پزشكی تهران
عوامل غیرعفونی
عوامل ارگانیك و معدنی از جمله بریلیوم (كه گرانولم‌هایی بسیار شبیه به ساركوئیدوز ایجاد می‌كند) و آلومینیوم و زیركونیوم و تالك می‌توانند مانند ساركوئیدوز ضایعات گرانولوماتو ایجاد كنند (همچنین روغن‌های گیاهی و معدنی و نیز برخی داروها مانند متوتركسات). از مواد آلی، گرده درخت كاج در آمریكا مورد نظر قرار گرفت ولی به اثبات نرسید. مواد مذكور در مشاغل گوناگونی از جمله در صنعت چوب و الوار به كار می‌روند. اجزاء این مواد ممكن است مانند اجزاء عوامل عفونی در ضایعات مبتلایان به ساركوئیدوز پیدا شوند. موادی از كولرهای خنك‌كننده هوا و آب‌های ساكن و فواره‌ها نیز ممكن است در كار باشند ولی رابطه علت و معلولی آنان با این بیماری باید از نظر علمی مورد قبول قرار گیرد.
این احتمال هم وجود دارد كه ساركوئیدوز یك بیماری واحد نباشد و در افراد مختلف فنوتیپ‌های متعددی از این بیماری ایجاد شود و یك علت واحد به كار نباشد. همچنین ممكن است در جریان فاگوسیتوز عوامل عفونی در فاگوسیت‌ها اختلال به وجود آید و عوامل بیماری در برابر ماكروفاژها مقاومت كنند و یا حضور ممتد اجزاء آنها در و اكوئل‌های سیتوپلاسم ماكروفاژها واكنش‌های گوناگونی ایجاد كند و باعث ایجاد و ابرام بیماری شود. بنابراین تا زمانی كه اتیولوژی ساركوئیدوز مشخص نشود ابهامات درباره ماهیت این بیماری باقی خواهند ماند.
عوامل ژنتیك
در ساركوئیدوز دلایل زیای برای اثبات نقش عوامل ژنتیك در ایجاد این بیماری وجود دارد كه از جنبه‌های مختلف می‌توان آن را بررسی كرد. اگر به مبحث اپیدمیولوژی بازگردیم شیوع و انسیدانس این بیماری را در نژادها و گروه‌های فرعی نژادی و تیره‌ای ethnic متفاوت می‌بینیم.
در آمریكا برحسب مطالعات انجام‌شده سیاهان 10 تا 17 بار بیش از جمعیت كلی دچار ساركوئیدوز بوده‌اند و ریسك ابتلاء در آنان بیشتر است. در یك بررسی در دیترویت نیز سیاهان سه برابر سفیدان مبتلا بوده‌اند. در انگلستان ایرلندیان مقیم لندن سه برابر بیش از خود انگلیسیان ساركوئیدوز داشته‌اند. در فرانسه نیز ساركوئیدوز را در اهالی جزیره مارتینیك مقیم این كشور هشت برابر خود فرانسویان یافته‌اند. این اختلالات هر چند اثر ژنتیك را می‌نمایاند ولی نباید آن را به تنهایی دال بر عامل ژنتیك در نظر گرفت زیرا عوامل متعدد دیگراز جمله عوامل اجتماعی نیز در این یافته‌ها اثر می‌گذارند.
جمع فامیلیال: ساركوئیدوز در اقوام نزدیك مبتلایان به این بیماری بیش از جمعیت كلی دیده می‌شود و اقوام درجه اول بیش از سایر بستگان مبتلا به آن می‌شوند. نخستین بار دو خواهر آلمانی مبتلا به ساركوئیدوز در سال 1923 گزارش شدند. اما میزان وقوع این بیماری در اقوام مبتلایان در مناطق مختلف جهان متفاوت است چنان‌كه در هلند 3/10 درصد و در آلمان 5/17 درصد و در انگلستان 9/5 درصد گزارش شده است.
این نسبت از همه كمتر در فنلاندیان (6/3 درصد) و از همه بیشتر در سیاهان آمریكا (19 درصد) بوده است. در بیماران نگارنده در میان 310 نفر 9 نفر قرابت فامیلی نزدیك داشته‌اند ولی قاعدتا باید بیش از این باشد.
جستجوی ژن‌های ساركوئیدوز: بررسی‌های زیادی در سیستم (MHC) و اجزاء آن در ارتباط با ساركوئیدوز به عمل آمده است. برای اینكه نقش واكنش‌های مولكولی در ژنتیك این بیماری روشن‌تر شود مختصری از تعامل بیوشیمیایی آنتی‌ژن‌های این سیستم ضروری است. MHC در بازوی كوتاه كرموزم 6 قرار دارد كه در آن گروه‌های زیادی از ژن‌ها جایگزین شده‌اند.
گروه اول مولكول‌های HLA هستند از كلاس I و II كه در واكنش‌های ایمنی و تعیین شخصیت بیولوژیك افراد نقش مهمی دارند. عوامل پاتوژن خارجی وقتی فاگوسیته شوند در ساختمانی در سیتوپلاسم به نام فاگوزوم محصور می‌شوند. آن‌گاه لایزوزوم‌های درون سیتوپلاسم به آنها می‌پیوندند به‌طوری كه آنزیم‌های موجود در لایزوزوم‌ها اجسام پاتوژن در درون فاگوزوم‌ها را تجزیه می‌كنند و پپتیدهای متعددی به وجود می‌آورند كه برای بدن بیگانه هستند،
یعنی آنتی‌ژن به‌شمار می‌روند. سپس این آنتی‌ژن‌ها در آغوش ملكول‌های HLA قرار می‌گیرند و به سطح فاگوسیت می‌آیند. ملكول‌های كلاس I به پپتیدهایی می‌پیوندند كه منشاء آنها از سیتوپلاسم است. اما ملكول‌های كلاس II به پپتیدهایی متصل می‌شوند كه از فاگوزوم‌ها فرا می‌رسند. ملكول‌های كلاس I از پروتئینی تشكیل می‌شوند كه سه شاخه دارد یعنی trimer است. فرمول یكی از این سه شاخه‌ها ثابت است و از بتا-2- میكروگلوبولین تشكیل می‌شود. شاخه دوم یك زنجیره سنگین است كه ساختمان آن در افراد مختلف متفاوت است (یعنی پولی مورفسم دارد). شاخه سوم از یك پپتید تشكیل شده است كه 8 تا 10 اسید آمینه دارد و از سیتوپلاسم سرچشمه می‌گیرد.
سه نوع از ملكول‌های كلاس I مشخص شده‌اند به نام HLA-A و HLA-B و HLA-C. برای HLA-A تاكنون 309 گونه (پولی مورفیسم) و برای HLA-B 563 گونه و برای HLA-C، 167 گونه معرفی شده‌اند. آنتی‌ژن در داخل ساختمان HLA از كلاس I در سطح سلول به لنفوسیت‌های T از رده CD8 عرضه می‌شود.ملكول‌های كمپلكس كلاس II در سطح سلول به لنفوسیست‌های T از رده CD8 عرضه می‌شود.
ملكول‌های كمپلكس II نیز از سه شاخه تشكیل شده‌اند: زنجیره آلفا و بتا هر دو پلی‌مورفیسم دارند. زنجیره سوم یك پتپید مشتق از سیستم اندوزم- لایزوزوم است. در كلاس II نیز سه نوع مشخص وجود دارد به نام HLA-DP و HLA-DQ و HLA-DR كه همه در كروموزوم 6 قرار دارند.
ملكول‌های كلاس II نیز آنتی‌ژن‌ها را در بر می‌گیرند و به لنفوسیت‌های رده CD4 عرضه می‌دارند. ارتباط این ژن‌ها و ساركوئیدوز مورد بررسی‌های فراوانی قرار گرفته است و مطالعات ادامه دارد. بحث در این باره باید به‌وسیله متخصصین ژنتیك و بیولوژی ملكولی انجام گیرد و در اینجا به این مختصر اكتفا می‌شود كه از كلاس I ارتباط این بیماری با HLA-B بیشتر دیده شده است و در سندرم لوفگرن در كشورهای اسكاندیناوی با HLA-B8 همراهی داشته و یك نوع فرعی آن با طولانی شدن بیماری تقارن داشته است.
كلاس II درساركوئیدوز اهمیت بیشتری دارد و در اینجا ارتباط این بیماری با HLA-DQ1 و HLA-DQB1 و از همه بیشتر با HLA-DRB1 دیده شده است. در كشورهای اسكاندیناوی سندرم لوفگون با HLA-DR3 ارتباط داشته است. در منطقه MHC غیر از HLA ژن‌های دیگری نیز قرار دارند. از جمله ژن‌های TNF-alpha و لنفوتوكسین آلفا و لنفوتوكسین بتا و ژن‌هایی كه پروتئین‌های heat shock را كدگذاری می‌كنند. بسیاری از این ژن‌ها پلی‌مورفیك هستند. در اینجا نیز ژن‌های متعددی با ساركوئیدوز ارتباط دارند و مورد بررسی قرار گرفته‌اند. TNF در استعداد به ابتلاء به ساركوئیدوز و میزان پاسخ به درمان موثر بوده است زیرا مدیاتور مهم و تعدیل‌كننده در تشكیل گرانولم است و نقش پیش‌التهابی دارد به‌طوری كه فعال شدن منوسیت‌ها و سلول‌های داندریتیك را تنظیم می‌كند.
در ساركوئیدوز مقدار TNF افزایش می‌یابد و در لاواژ برنكو آلوئرلر (BAL) مقدار آن زیاد بوده و با اطاله این بیماری نیز ارتباط داشته است. در سندرم لوفگرن نیز نوع مشخصی از آن زیاد بوده است. در گرانولم‌های ساركوئیدوز mRNA و خود TNF را پیدا كرده‌اند. از TNF-lapha به عنوان ماركر پیش‌آگهی ساركوئیدوز نیز می‌توان استفاده كرد. در خارج از منطقه MHC نیز ژن‌های متعددی قرار دارند كه در ارتباط با ساركوئیدوز بررسی شده‌اند (از جمله ژن كموكاین‌ها و اینترلوكین‌ها و گیرنده‌های آنها). مطالعات در این زمینه‌ها ادامه دارد. از آنجایی كه غلظت آنزیم آنژیوتانسین كانورتینگ در سرم بیماران بالا می‌رود درباره نقش این آنزیم در ساركوئیدوز نیز بررسی شده است.
این آنزیم به وسیله سلول‌های اپیتلیوئید ترشح می‌شود و برحسب insertion یا deletion ژن آن سه شكل II و DD و ID به خود می‌گیرد. بین نوع DD و پیشرفت ساركوئیدوز و پیش‌آگهی آن ارتباط وجود داشته است. ولی تحقیقات بعدی نشان داده است كه پلی مورفیسم ژن این آنزیم در استعداد به ابتلاء به ساركوئیدوز و شدت آن اثر نداشته است. آنچه پیرامون ژنتیك در ساركوئیدوز گفته شد خلاصه كوتاه و ناقصی است از مطالعات فراوانی كه تاكنون انجام شده است. این مطالعات به‌طور وسیع ادامه دارد و در چند سال آینده سطور مذكر در فوق ابتدایی و نارسا خواهند بود. ضمنا ارتباط ژن‌های مذكور منحصر به ساركوئیدوز نیست و این تغییرات با بیماری‌های دیگری نیز ارتباط دارند.
