دكتر ایرج صدیقی
آمینو گلیكوزیدها به عنوان یك دسته از آنتیبیوتیكهای مهم باكتریسیدال جزء داروهای وابسته به غلظت (Concentration dependent) هستند كه غلظت بالاتر آنها باعث افزایش اثر كشندگی (Killing rate) آنها روی باكتریها میشود همچنین وجود عوارض جانبی (Post antibiotic effect) در آنها باعث میشود دارو با فواصل طولانیتری تجویز شود ولی در فواصل بین دوزها تاثیر دارو به طور واضح ادامه داشته باشد.
لذا به نظر میرسد تجویز این داروها به صورت دوز تجمعی یك بار در روز موثرتر از تجویز دارو به صورت دوز منقسم چند بار در روز میباشد.
گرچه بر اساس مطالعات جدید تاثیر وابسته به غلظت امینوگلیكوزیدها بر روی باكتری استافیلوكوك اورئوس در آزمایشگاه با محدودیت همراه بوده اما مطالعات مختلف بالینی نشان میدهد تجویز یك بار در روز (Once Daily Dose) جنتامایسین آمیكاسین و توبرامایسین روی باكتریهای گرم منفی تاثیری مشابه یا بهتر از چند بار در روز داشته كه حتی در صورت تاثیر مشابه نیز به علت كاهش مدت بستری و خدمات پرستاری بسیار با اهمیت میباشد.
بنابراین با مشخص شدن تاثیر بهتر یا حداقل مشابه در روش یك بار در روز، مهمترین سوال و چالش پزشكان در استفاده از این روش اثرات آن در میزان و شدت ایجاد عوارض دارویی است. عوارض عمده آمینوگلیكوزیدها عوارض كلیوی (نفروتوكسیسیتی) و سمیت برای گوش (اتو توكسیك بودن) آنهاست كه در بعضی مطالعات حتی تا 10-20 درصد گزارش شده است.
نارسایی حاد كلیه ناشی از نكروز حاد توبولر (ATN) به دنبال تجویز آمینو گلیكوزیدها كه معمولا به صورت نارسایی كلیه غیراولیگوریك تظاهر میكند حتی با پایش سطح دارو نیز ممكن است ایجاد شود، گرچه این عارضه در سطوح بالاتر دارو بیشتر دیده میشود.
این داروها به طور قابل توجهی از گلومرولها عبور میكنند (فیلتراسیون) و دوباره بازجذب میشوند كه عمدتا از طریق سلولهای پروگزیمال صورت میگیرد و با ورود به لیزوزوم سلول باعث آسیب سلولهای پروگریمال و كاهش كاركرد كلیه خواهد شد.
مواردی كه عدم توجه به آنها میتواند باعث افزایش عوارض كلیوی شود عبارتند از: (دهیدراتاسیون) قابل توجه، استفاده همزمان از داروهای مدر (دیورتیكها)، مواد حاجب تصویربرداری، داروهای ضدالتهاب غیراستروییدی و سایر داروهای نفروتوكسیك.
علاوه بر موارد ذكر شده استفاده از روشهایی كه باعث كاهش بازجذب و یا افزایش آزاد شدن دارو از سلولهای توبولار شود میتواند عوارض دارو را كاهش دهد.
مواردی كه باعث كاهش بازجذب میشوند عبارتند از: استفاده از مولكولهایی كه با تركیب شدن با دارو باعث تبدیل آنها به مولكولهای غیرقابل جذب میشود و یا برای بازجذب شدن با این داروها رقابت میكنند.
از جمله نكات موثر در نفروتوكسیك بودن این دسته از داروها تعداد كاتیونهای آمینی (NH3) در هر مولكول از دارو است. نقش این گروههای كاتیونی به علت اتصال آمینوگلیكوزیدهای كاتیونیك به فسفولیپیدهای آنیونی موجود در غشای توبولهای كلیه است كه باعث نفوذ دارو به داخل سلول شده و سپس آسیب سلولی ایجاد میكند.
این گروههای آمینی در نئومایسین بیشترین (6 در هر مولكول) و در استرپتومایسین كمترین (3 در هر مولكول) و در جنتامایسین و آمیكاسین (4 و 5) به طور متوسط وجود دارد. تجویز همزمان مولكولهای كاتیونیك (وراپامیل، نیترندیپین) به علت رقابت با آمینوگلیكوزیدها برای اتصال به سلول، مانع اثر سمی دارو میشود و یا تجویز همزمان یون بیكربنات با افزایش PH باعث كاهش اتصال دارو به سلولهای توبولر میشود.
گرچه راهكارهای مشابه بسیاری در مطالعات آزمایشگاهی به دست آمده اما عمده آنها هنوز نیاز به بررسی بالینی بیشتری دارد اما آنچه در این نوشته مورد توجه است تاثیر نحوه تجویز دارو به صورت یك بار در روز روی عوارض دارویی است.
نكته مهم این است كه بازجذب دارو به واسطه مولكولهایی انجام میشود كه ظرفیت بازجذب آنها قابل اشباع است و لذا تجویز یك دوز منفرد دارو با اشباع شدن ظرفیت بازجذب باعث تجمع بیشتر دارو در سلولهای توبول پروگزیمال نخواهد شد بلكه با كاهش دفعات تجویز دارو میزان نهایی باز جذب كمتر و آسیب به كلیه نیز كاهش مییابد.
نكته جالب توجه دیگر در رابطه با روش یك بار در روز آمینو گلیكوزیدها وجود تغییرات دورهای در میزان فیلتراسیون گلومرولی (GFR) است به طوری كه GFR در زمان استراحت (نیمه شب تا 7 صبح) كمتر از سایر اوقات است لذا به نظر میرسد تجویز دارو در زمان استراحت باعث افزایش سمیت دارو شود.
گرچه تاثیر بالینی تغییرات دورهای روی GFR فقط در مطالعات غیردارویی مشاهده شده اما به طور كلی و با هر مكانیسم ممكن مطالعات متعدد بالینی از جمله چندین مورد متا آنالیز كه یك مورد آن متاآنالیز روی 24 كارآزمایی بالینی تصادفی شده در فواصل 1991 تا 2003 كه در شرایط بالینی مختلف از جمله نوزادان بد حال، بیماران فیبروز كیستیك، بیماران سرطانی و بیماران مبتلا به عفونت ادراری است نشان میدهد در روش یك بار در روز عوارض سمی كلیوی و گوش آمینوگلیكوزیدها در مقایسه با روش چند بار در روز كاهش داشته و یا حداقل تفاوتی دیده نشده.
در نهایت با توجه به مطالعات وسیع انجام شده به نظر میرسد روش تجویز یك بار در روز نه تنها باعث كاهش اثر باكتریكشی آمینو گلیكوزیدها نمیشود بلكه (حداقل در عفونت گرم منفی در بیمارانی كه سوء تغذیه شدید نداشته باشند) باعث كاهش میزان عوارض دارو نیز خواهد شد.