زندگی آنلاین؛ مجله اینترنتی سبک زندگی

سديم والپروات در پيشگيری از عود تشنج تب‌خيز

تشنجات تب‌خیز شایع‌ترین تیپ تشنج در دوران كودكی با میزان بروز 8-4 درصد و متوسط میزان عود آن 30 درصد می‌باشد. عواملی نظیر: سن، تب پایین در اولین حمله تشنج، تشنج تب‌خیز كمپلكس یا راجعه و حملات مكرر بیماری تب‌دار، میزان عود آن را افزایش می‌دهند. در مورد پیشگیری از عود تشنج تب‌خیز مناقشاتی وجود دارد. در اغلب موارد با توجه به اینكه حملات تشنج تب‌خیز موجب آسیب كودك نمی‌شود، نیاز به اقدامات پیشگیرانه نیست. با وجود این، پیشگیری از عود تشنج از دو جنبه حائز اهمیت است: نخست اینكه ترس، نگرانی و اضطراب والدین از تكرار تشنج كاهش یابد و دوم اینكه خطر (هر چند اندك) تشنجات طول كشیده (صرع پایدار) و تشنجات راجعه به حداقل برسد.

به طور كلی سه نوع مداخله درمانی برای كاهش عود تشنج تب‌خیز مدنظر می‌باشد:

الف- عدم استفاده از داروهای ضد تشنج و استفاده از روش‌های پایین آورنده تب، از حمله تب برها به تنهایی، برای كاهش تب

ب- درمان متناوب با داروهای ضدتشنج در طی بیماری تب‌دار

ج– استفاده از داروهای ضدتشنج نظیر فنوباربیتال، سدیم والپورات، فنی توئین و كاربا مازپین، به طور مداوم

الف: استفاده از تب‌برها، در هنگام بیماری تب‌دار

با توجه به اینكه بظاهر علتی غیر از تب برای تشنج این بیماران یافت نمی‌شود، منطقی به نظر می‌رسد كه كاهش تب بیمار، خطر عود تشنج را كاهش دهد. در بعضی مطالعات نیز به سودمندی این روش اشاره شده است. معهذا نتایج مطالعات كارآزمایی بالینی تصادفی متعدد، دلالت بر این دارد كه كاهش تب به تنهایی میزان عود تشنج تب‌خیز را كاهش نمی‌دهد. در این قسمت خلاصه یكی از این مطالعات ارائه می‌شود.

در این مطالعه كارآزمایی بالینی تصادفی، دوسویه كور، اثر ایبوبروفن در كاهش عود تشنج تب‌خیز بررسی شد. بیماران با معیارهای: سن 4-1 ماهگی، سابقه تشنج تب‌خیز در شش ماه گذشته و دارا بودن حداقل یكی از عوامل خطر عود تشنج تب‌خیز در منسوبین درجه یك، تشنج تب‌خیز كمپلكس، درجه حرارت كمتر از 40 درجه سانتیگراد در اولین حمله و سابقه عود تشنج تب‌خیز) وارد مطالعه شدند. به والدین بیماران نحوه اندازه‌گیری تب كودك از طریق مقعدی (تب‌سنج یكسان برای همه بیماران) آموزش داده شده بود.

در صورتی كه تب بیمار 5/38 درجه سانتیگراد بود، مداخله درمانی جهت كاهش تب انجام می‌گرفت. به بیماران گروه بروفن، شربت بروفن mg/kg 5 هر شش ساعت، و به بیماران گروه پلاسبو، شربت دارونما هر شش ساعت تا حداقل 24 ساعت بدون تب شدن داده می‌شد. به والدین بیماران توصیه شده بود غیر از داروی تجویزی از داروهای تب بر دیگر استفاده نكنند. از 230 كودك حائز شرایط به صورت تصادفی، 111 بیمار در گروه بروفن و 119 بیمار در گروه پلاسبو قرار گرفتند. متوسط پیگیری بیماران گروه بروفن 04/1 سال (8/1-7/0 سال) و گروه پلاسبو 98/0 سال (6/1-7/0 سال) بود. طی پیگیری در مجموع 555 مورد حمله تب گزارش گردید.

94 بیمار گروه بروفن (85درصد از 111 بیمار) 271 حمله تب و 100 بیمار گروه شاهد (84 درصد از 119 بیمار) 284 حمله تب داشتند. تفاوت میزان درجه حرارت دو گروه در طی حملات تب معنی‌دار نبود. میزان تب در شروع بیماری تب‌دار در هر دو گروه تقریبا یكسان بود و اختلاف معنی‌داری نداشت. شربت بروفن در مقایسه با شربت دارونما به میزان قابل توجهی تب بیمار را كاهش داده بود. (001/0«P) با این حال، در حملات تبی كه منجر به عود تشنج شده بود، این اختلاف معنی‌دار نبود. در مجموع 67 بیمار (31 مورد از گروه بروفن و 36 مورد از گروه پلاسبو) عود تشنج داشتند كه این اختلاف معنی‌دار نبود. با استفاده از آزمون‌های آماری میزان عود دو سال، گروه بروفن 33 درصد و گروه پلاسبو 39 درصد محاسبه شده بود كه این اختلاف نیز معنی‌دار نبود.

در خاتمه، مولفان مقاله نتیجه‌گیری كرده بودند اگرچه، تجویز تب بر در كاهش تب و احساس راحتی بیمار موثر است، در پیشگیری از عود تشنج موثر نمی‌باشد.

در مطالعه كارآزمایی بالینی دیگر، بیماران با اولین حمله تشنج تب‌خیز ساده به طور تصادفی در دو گروه درمان با تب‌بر و فنوباربیتال و گروه درمان با تب‌بر و دارونما قرار گرفتند. در 39 بیمار، علاوه بر تب بر فنوباربیتال به میزان mg/kg 5 روزانه و در 40 بیمار علاوه بر تب‌بر، دارونما داده می‌شد. بیماران به مدت یك سال از نظر عود تشنج پیگیری شدند. سطح فنوباربیتال در ویزیت‌های پیگیری اندازه‌گیری می‌شد، كه به طور متوسط mg/dl4/1 (محدوده درمانی) بود. در گروه فنوباربیتال دو مورد و در گروه دارونما، ده مورد عود تشنج وجود داشت و این اختلاف از نظر آماری معنی‌دار بود. (20/0«P) و مولفان نتیجه‌گیری كردند كه تب‌بر به تنهایی میزان عود را كاهش نمی‌دهد و استفاده فنوباربیتال به میزان قابل توجهی میزان عود را كم می‌كند. نتایج چندین مطالعه كارآزمایی بالینی تصادفی نیز موید این نكته است كه استفاده متناوب از تب‌برها به تنهایی میزان عود تشنج تب‌خیز را كم نمی‌كند.

ب: درمان متناوب با داروهای ضدتشنج در طی بیماری تب‌دار

استفاده از تركیبات بنزودیازپین‌ها (دیازپام، لورازپام، میدازولام) به صورت متناوب طی بیماری تب‌دار در پیشگیری از عود تشنج تب‌خیز موثر است. متاسفانه در حدود 30-25 درصد بیمارانبعد از وقوع تشنج، تب‌دار بودن كودك مورد توجه واقع می‌شود و بنابراین فرصت كافی برای استفاده از داروی ضدتشنج وجود ندارد.

ج: استفاده از داروهای ضدتشنج به طور مداوم

- كاربامازپین: كاربامازپین در پیشگیری از عود تشنج تب‌خیز موثر نیست.

- فنی‌توئین: فنی‌توئین در پیشگیری از عود تشنج تب‌خیز موثر نیست.

- فنوباربیتال: نتایج مطالعات متعدد دلالت بر این دارد كه فنوباربیتال در پیشگیری از عود تشنج تب‌خیز می‌باشد.

- سدیم والپورات: در این نوشتار ابتدا به طور مختصری خصوصیات فارماكولوژیك سدیم والپورات توضیح داده می‌شود و سپس در مورد نقش آن در پیشگیری از عود تشنج تب‌خیز بحث خواهد شد.

تاریخچه:

بیش از 30 سال است كه از سدیم والپورات به عنوان داروی ضدتشنج استفاده می‌شود. از سال 1978 مصرف آن در آمریكا مورد تایید قرار گرفت و به عنوان یكی از داروهای ضدتشنج اصلی مصرف گسترده‌ای داد. این دارو به علت گستردگی اثر و اثرات سداتیو پایین آن، از سایر داروهای ضدتشنج متمایز است. این دارو در تعدادی از تشنجات ژنرالیزه اولیه، نظیر ابسانس، تشنجان میوكلونیك و تونیك كلونیك داروی انتخابی اول می‌باشد. همچنین، در درمان تشنجات پارشیل، سندرم لنوكس گشتات، اسپاسم شیرخوارگی تشنجات نوزادی و تشنجات تب‌خیز نیز به كار می‌رود. علاوه بر اختلالات تشنجی، سدیم والپورات در درمان اختلالاتی نظیر سردردهای میگرنی، كره سیدنهایم نیز مورد استفاده است.

مكانیسم اثر:

در مدل‌های حیوانی نشان داده شده كه این دارو از انتشار تشنج جلوگیری كرده و مانع كاهش آستانه تشنجات می‌شود؛ اگرچه اثرات متعدد سدیم والپورات در سطح سلولی نشان داده شده است. با این حال، مكانیسم دقیق خاصیت ضدتشنجی آن هنوز معلوم نیست. احتمالا بیش از یك مكانیسم در تاثیر آن دخیل می‌باشد. والپورات سدیمدر In vitro چندین عملكرد متفاوت دارد كه ممكن است در خاصیت ضدتشنجی آن موثر باشد. سدیم والپورات، مهار توسط گابا را با افزایش سطوح گابا تقویت می‌كند. همچنین رسپانس‌ها نسبت سیناتیك گابا را با افزایش می‌دهد. این دارو همچنین Voltage-activated sodium, current را بلوكه می‌كند و سطوح مغزی آسپارات (یك نوروترانسمیتر تحریكی) را نیز كاهش می‌دهد. با این وجود، هنوز معلوم نیست هر كدام از این مكانیسم به چه نسبتی در اثرات بالینی آن دخیل هستند.

جذب، توزیع و متابولیسم:

سدیم والپورات به صورت فرآورده‌های مختلف نظیر شربت، قرص، كپسول، قرص آهسته رهش، شیاف، و آمپول عرضه شده است؛ اگرچه ممكن است تمام این فرآورده‌ها در بعضی از كشورها در دسترس نباشد. فراهم زیستی (Bioavailability) فرم خوراكی آن در مقایسه با نوع وریدی دارو تقریبا كامل می‌باشد. جهت اجتناب از تحریك معدی، دارو به صورت قرص‌های پوشش‌دار عرضه شده است. در مقایسه با شرت خوراكی، فراهم زیستی نسبی شیاف دارو حدود 80 درصد می‌باشد. در یك مطالعه نشان داده شده است، در بیمارانی كه به طور مزمن تحت درمان سدیم والپورات قرار دارند، تجویز شیاف به مدت چند روز فراهم زیستی مشابه خوراكی دارد. سرعت جذب خوراكی سدیم والپورات با توجه به فرمولاسیون آن متغیر است. شربت یا قرص‌ها و یا كپسول‌های بدون پوشش دارو، سریع‌تر و با اوج سطح خونی طی دو ساعت جذب می‌شود؛ اما جذب فرم پوشش‌دار با تاخیر صورت می‌گیرد. شروع جذب دارو بستگی به زمان تخلیه معده دارد و ممكن است در بیمارانی كه قرص‌های پوشش‌دار مصرف می‌كنند بعد از 8-3 ساعت سطح خونی ایجاد شود. در بیمارانی كه به طور مزمن تحت درمان دارو قرار دارند، اوج سطح خونی دارو نزدیكی ظهر و یا اوایل بعدازظهر ایجاد می‌شود. در فرم‌های وریدی، اوج سطح خونی دارو طی یك ساعت حاصل می‌شود.

این دارو به شدت به پروتئین‌ها باند می‌شود و این باند شدن در غلظت‌های درمانی قابلیت اشباع دارد. بر این اساس، با سه برابر كردن غلظت كلی آن، سطح آزاد دارو ممكن است 10 برابر افزایش یابد. نیمه عمر دفعی دارو با توجه به مصرف داروهای همزمان متغیر است. در صورتی كه بیمار از داروهای القاكننده به طور همزمان استفاده كند، متوسط نیمه عمر آن 9 ساعت خواهد بود. در یك مطالعه نشان داده شده است كه نیمه عمر دارو در كودكان اندكی كمتر از بالغینمی‌باشد. در صورتی كه در كودكان به صورت مونوتراپی استفاده شود، 6/11 ساعت و در صورتی كه به صورت پلی‌تراپی باشد، 7 ساعت می‌باشد. در نوزادان سدیم والپورات به آهستگی دفع می‌شود و نیمه عمر آن بیش از 20 ساعت می‌باشد.

دو متابولیست عمده سدیم والپورات، گلوكورنیك و ono-VPA-3 از طریق ادرار ترشح می‌شوند. دو متابولیست دیگر سدیم والپورات شامل ene-VPA-2 و ene-VPA-4 فعالیت ضدتشنجی مشابه سدیم والپورات دارند. چون این متابولیت‌ها به طور تاخیری ولی قابل توجه در مغز تجمع می‌یابند و آهسته‌تر از سدیم والپورات حذف می‌شوند، لذا تشكیل ene-VPA-2 یك توجیه احتمالی برای اختلاف زمانی بین غلظت سدیم والپورات و خاصیت ضدتشنجی آن می‌باشد. هر دوی این متابولیت‌ها با فعالیت آنزیم‌های سیتوكروم 450P تولید می‌شوند و خود این آنزیم تحت تاثیر سایر داروهای القاكننده است.