زندگی آنلاین؛ مجله اینترنتی سبک زندگی

بررسي وضعيت متابوليكی و تعادل اسيدهای آمينه در كودكان

به طور كلی بیماری شربت افرا، نوعی بیماری ناتوانی بدن در استفاده از سه اسید آمینه ضروری موجود در پروتئین‌ها است. لوسین، ایزولوسین، والین كه اسیدهای آمینه شاخه‌دار هستند تحت عنوان (BCAAS) Branched – Chain Amino Acids معروف می‌باشند. ابتدا این بیماری را با فقدان آنزیم ضروری (برانش چین آلفاكتواسید دهیدروژناز BCKDH) كه توسط شمار زیادی از جهش‌ها اتفاق می‌افتد شناسایی نمودند. این آنزیم یك دكربوكسیله كننده اكسیداتیو روی كربن مشتق از آمینواسیدهای شاخه‌دار است و وظیفه این آنزیم كنترل چرخه دسترسی BCAA است. (از نظر عملكرد كاملا شبیه آلفا كتوگلوتارات دهیدروژناز KGDH وپیرووات دهیدروژناز PDH بوده و حتی كوفاكتور مصرفی مشابهی نیز دارد).

در این بیماری اسیدهای آمینه شاخه‌دار در كلیه بافت‌ها تجمع می‌یابند. در بعضی موارد ممكن است عملكرد این آنزیم به طور كاملا غیرفعال یا نیمه فعال باشد. به طور كلی نقص آنزیمی در بیماران مبتلا، باعث تشكیل محصولات فرعی (كه آلفا كتواسیدها و آلفا هیدروكسی اسیدها نام دارند) شده و با تجمع یافتن در خون، ادرار و مایع مغزی نخاعی منجر به بروز علائمی بالینی می‌گردند.

MSUD در واقع نوعی بیماری ارثی است به این معنی كه هر دو والدین كودك مبتلا به بیماری بایستی جهش یكسانی در یك ژن حامل خود داشته باشند (كد ژنتیكی یكسان). این ژن‌های جهش یافته عملكرد نرمالی ندارند بنابراین سبب بیماری می‌شوند. بدین ترتیب شخصی كه یك ژن جهش یافته دارد حامل نامیده می‌شود.

هر شخص حامل دو ژن مربوطه است كه كدی برای فعالیت آنزیمی با عملكرد شكنندگی اسیدهای آمینه مذكور را دارد.

یك ژن از پدر و دیگری از مادر است. اگر یكی عملكرد نرمال داشته و دیگری عملكرد نرمال نداشته باشد، شخص حامل بیماری MSUD است و در صورتی كه شخص هر دو ژن معیوب را حمل كند مبتلا به MSUD محسوب می‌گردد.

زمانی كه والدین، هر دو حامل ژن MSUD باشند با هر حاملگی 25 درصد شانس داشتن كودك بیمار MSUD وجود خواهد داشت و 50 درصد شانس برای اینكه كودك تنها حامل یك ژن برای MSUD بوده و مثل والدین خود حامل باشد و 25 درصد شانس اینكه كودك نه حامل و نه بیمار MSUD باشد محاسبه می‌گردد.

هدف از تغذیه متعادل در این بیماری نگهداری غلظت‌های سمی متابولیت‌های حاصل در حد مناسب می‌باشد.

بیماری MSUD برحسب طبقه‌بندی به چهار گروه تقسیم می‌شود.

1- كلاسیك (classic)

2- واسطه‌ای (Intermediate)

3- متناوب (Intermittent)

4- پاسخ‌دهنده به تیامین (Thiamine – Responsive)

طبقه‌بندی فوق براساس تغییرات عملكرد آنزیم است.

1- نوع كلاسیك (classic): این نوع بیماری به دلیل فقدان آنزیم كمپلكس آلفا كتو اسید دهیدروژناز میتوكندریال رخ داده و شیوع آن 1 تولد در 000/200 كودك می‌باشد. شایع‌ترین نوع این بیماری است. در این حالت آنزیم یا فعالیت ندارد یا فعالیت اندكی دارد. (فعالیت معمولا كمتر از 2 درصد نرمال)

كودكان مبتلا در همان چند روز اول عمر علائم را بروز می‌دهند. و معمولا به BCAAS تحمل نشان نمی‌دهند، بنابراین در رژیم غذایی ایشان بایستی چندین محدودیت پروتئینی لحاظ شود.

2- واسطه‌ای (Intermediate): متفاوت از حالت كلاسیك، سطح آنزیمی بالاتری داشته و فعالیت آنزیمی حدود 8-3 درصد نرمال است. این گروه معمولا مقادیر بیشتری از لوسین را تحمل می‌كنند. البته در شرایط بیماری و گرسنگی وضعیت كودك شبیه به حالت كلاسیك شده و نوع درمان یكسان خواهد بود.

3- متناوب (Intermittent): شكل جزئی وضعیت این نوع بیماری است كه به دلیل بالاتر بودن میزان فعالیت آنزیمی كه تقریبا 15-8 درصد است طبقه‌بندی می‌گردد.

در این گروه اغلب كودكان 12 تا 24 ماه علائمی ندارند، و طی مدت بیماری یا گرسنگی سطوح BCAAS بالا رفته علائم آغاز می‌گردند.

مشخصات این بیماری بودار شدن بیمار است كه بوی شربت افرا (قند سوخته) از او به مشام می‌رسد و كودك گرفتار بحران متابولیك می‌گردد.

4- پاسخ‌دهنده به تیامین (Thiamine – Responsive): در این مورد دریافت مقادیر بالای تیامین منجر به افزایش فعالیت آنزیم گشته كه باعث شكستن لوسین، ایزولوسین و والین می‌گردد. در اغلب موارد تنها محدودیت متوسط پروتئین نیاز است. این دسته در واقع نوع نادرتر بیماری MSUD است.

پیش آگهی – غربالگری (Screening and Diagnosis)

طبق یك برنامه غربالگری كودكان مبتلا را می‌توان برحسب طبقه‌بندی MSUD مورد بررسی قرار داد. متاسفانه در برنامه‌های غربالگری، نوزادان علائم بیماری را از خود بروز نمی‌دهند. به علاوه روش‌های مورد استفاده نیز قدیمی بوده و محاسبات ناصحیح دارند. بنابراین اغلب نوزادان تنها پس از شروع نشان دادن علائم بیماری قابل پیش آگهی هستند.

كودكان بیمار در گروه كلاسیك هنگام تولد در طی 3 تا 7 روزگی علائم از خود نشان می‌دهند. كودكان MSUD گروه واسطه‌ای علائمی جزئی‌تر داشته و سریع بروز نمی‌كند.

علائم شامل نق نق كردن، بی‌حالی، كاهش میل به غذا، عدم وزن‌گیری، هایپوتونیا (تنش ضعیف ماهیچه) هایپرتونیا (تنش شدید ماهیچه)، تهوع، گریه با صدای بلند، حمله ناگهانی بیماری و بوی مشخص شربت افرا از ادرار است كه هنگام تعویض كهنه بچه پس از خشك شدن، بوی قابل توجهتری از آن بروز می‌كند.

پیش‌آگهی‌ بیماری می‌تواند توسط آنالیز اسیدهای آمینه BCAA و تست خونی كه نشان دهنده سطوح 20 اسید آمینه و ارتباط آنها با یكدیگر است، مورد بررسی قرار گیرد.

در یكی از مقالات مورد بررسی راجع به پیشرفت و تشخیص درمان بیماری، تمركز اصلی درمان بر روی سیستم عصبی مركزی بیمار قرار داشت و برای روشن شدن پیشرفت درمان، مواردی از كودكان 9 روزه كه به دلیل مثبت بودن تست غربالگری به كلینیك ارجاع شده بودند مورد بررسی قرار گرفتند. با شروع درمان، پس از گذشت حدود 36 ساعت سطوح اسیدهای آمینه شاخه‌دار به طور عمده‌ای كاهش یافت و پس از 48 ساعت تقریبا در دامنه نرمال قرار گرفت. پس از گذشت 72 ساعت از درمان، این كودكان تغذیه فرمولایی را از طریق دهان دریافت كرده و سپس نتایج آزمایشات نرولوژیكال به سمت نرمال پیش رفت و این كودكان پس از 7 روز آماده بازگشت به خانه شدند. این مدیریت درمان متابولیكی درست در مقابل روش قدیمی دیالیز به كار برده شد و در جهت كاستن از سطوح اسیدهای آمینه شاخه‌دار با هیدراته نمودن آنها و خروج از بدن همراه بود كه درنتیجه منجر به كاسته شدن از سطوح لوسین گشت.

درمان و ملاحظات تغذیه

در واقع درك این نوع درمان براساس متغیرهایی است كه این بیماری را پیچیده می‌كند و در این باره بایستی بتوان به سوالات زیر پاسخ قانع‌كننده‌ای داد.

1- سطوح لوسین خون چطور كاهش می‌یابد؟

2- چطور از كمبود والین و ایزولوسین پیشگیری می‌شود؟

3- فرمول نهایی نسبت به اسیدهای آمینه در جهت حمایت از سنتز نرمال پروتئین در جهت رشد و نمو بهینه كودك چیست؟

4- مقدار كالری مصرفی مورد نیاز چقدر است؟

5- اسیدهای آمینه در حمایت از محیط هموستاتیك بدن چه نقشی دارند؟

از یك طرف دانستن سطح لوسین از اهمیت خاصی برخوردار است و از طرف دیگر موضوع پراهمیت‌تر این است كه تعیین الگوی تنوع اسیدهای آمینه چطور باشد كه منجر به وجود آمدن علائم عصبی نشود. در حالی كه درمان این بیماری با ادم پیچیده‌تر می‌شود. ادم شدید مغزی بسیار متاثر از اسمولالیته (غلظت) سرم و سطح سدیم خارج سلولی است.

بنابراین با افزایش غلظت لوسین، خروج اسیدهای آمینه دیگر كه نیازمند یك سیستم حامل وابسته به سدیم برای انتقال موثر از عرض غشاء سلول است بلوكه می‌شود. این حالت سبب می‌شود تا سلول‌ها آب بیشتری برداشته و متورم شوند.

كشف اثر بیماری روی مغز تنها به ادم مغزی پایان نمی‌پذیرد و پزشكان و دانشمندان نیازمند كشف عمیق‌تر از رابطه بین لوسین، والین و ایزولوسین با دیگر اسیدهای آمینه ضروری در عملكرد طبیعی سیستم عصبی خواهد بود. بنابراین درمان موثرتر و شناخت مناسب درمان از این  عملكرد وابسته به پیش آگهی این بیماران هنگام تولد به منظور حفظ تناسب بین این سه اسید آمینه شاخه‌دار با اسیدهای آمینه ضروری دیگر است.

درمان اولیه برای نوزاد، تلاش در جهت كاهش سطح BCAA آنها است، سطوح بالای لوسین بسیار سمی است و می‌تواند منجر به آسیب مغزی یا عقب‌افتادگی ذهنی شود.

دیالیز به تنهایی روش مرجعی جهت كاستن از سطوح بالای اسیدهای آمینه شاخه‌دار (BCAA) نمی‌باشد. یك درمان موثرتر، تجویز محلول‌های حاوی اسیدهای آمینه كه محتوی (BCAA) نباشد و از طریق تزریق درون وریدی (IV) همراه با گلوكز وارد بدن شود، مورد نیاز می‌باشد.

پس از تزریق محلول كه به طور اختصاصی بدین منظور تجویز می‌شود، اجازه داده می‌شود كه لوسین، والین و ایزولوسین جهت سنتز پروتئینی در بدن مصرف شوند، بنابراین به سرعت سطوح این سه اسیدآمینه شاخه‌دار (BCAA) كاهش یابد. در بعضی مواقع انسولین یا عواملی مشابه آن جهت سرعت بخشیدن به مصرف (BCAA) به طور جداگانه تجویز می‌گردد.

تجویز ایزولوسین و والین اضافی جهت كمك به كمبودهای این دو اسید آمینه هنگامی كه سطح سرمی آنها نسبت به لوسین به سرعت كاهش می‌یابد كمك‌كننده است، چرا كه سطوح بسیار پایین ایزولوسین و والین می‌تواند سبب جوش‌های شدید پوستی در كودكان شود. پیشگیری از سقوط سطح لوسین از حد قابل قبول با تجویز دو اسیدآمینه دیگر مرتفع می‌گردد.

درمان درازمدت MSUD مشتمل بر كنترل دائمی دقیق و محدودیت شدید رژیمی در مصرف پروتئین به منظور پیشگیری از تجمع (BCAA) در خون است. تركیب عمده رژیم غذایی، فرمول خاص طراحی شده برای كودكان گرفتار MSUD است.

این فرمول شامل كلیه ویتامین‌ها، مواد معدنی، كالری‌ها و آمینواسیدهای دیگر تامین‌كننده جهت رشد كامل می‌باشد. در عین حال محدودیت در مصرف اسید آمینه‌های شاخه‌دار لحاظ شده است.

اساسا كودكی كه تحت درمان با فرمول تغذیه‌ای كمكی MSUD است تحت كنترل شدید برحسب فرمول پروتئینی آن نیز می‌باشد از جمله فرمولاهای معرفی شده Enfamil یا Similac می‌باشد.

پس از مصرف این فرمولاها كنترل شدید سطوح خونی و آزمایشات لازم جهت تعدیل احتمالی تركیب فرمول ضروری است كه جهت اطمینان از سطوح متعادل و متناسب هر سه اسید آمینه شاخه‌دار (BCAAS) انجام می‌گردد. كودك گرفتار MSUD در هنگام رشد بایستی همچنان به مصرف فرمول مخصوص اقدام نماید. و مقادیر توزین شده جیره غذایی برحسب میزان لوسین روزانه تجویز می‌شود. به طور نمونه رژیم غذایی MSUD نمی‌تواند شامل غذاهای پرپروتئین از قبیل، گوشت، دانه‌ها، تخم‌مرغ و اغلب محصولات لبنی باشد.

بررسی غلظت‌های اسیدآمینه‌های پلاسما در كودكان با استفاده از كروماتوگرافی گازی (HPLC) نشان داد در طول یك دوره 3 ساله 14 بیمار در بیمارستان بستری شدند كه به طور اخطار آمیزی شیوع این بیماری را در بریتانیا نسبت به بقیه كشورهای غربی نشان می‌دهد.

به نظر می‌رسد با استفاده از HPLC روش قابل اطمینانی جهت محاسبه مقادیر اسیدهای آمینه شاخه‌دار و اسیدهای آمینه دیگر در نمونه‌های خونی پلاسمای كودكان مبتلا اعمال شده است. به علاوه اخیرا همچنین یك روش آنزیماتیك براساس فلوئورومتریك COBAS جهت اندازه‌گیری سریع و نیمه كمی (BCAAS) در بیماران در جهت افزایش پیش آگهی اولیه به كار گرفته می‌شود.