زندگی آنلاین؛ مجله اینترنتی سبک زندگی

دكتر محمد وجگانی؛ ايمونولوژيست

مولتی پلی اسكلروزیس یك بیماری التهابی سیستم اعصاب مركزی (CNS) است كه معمولا در سنین 20 تا 40 سالگی تظاهر می‌كند.

این بیماری باعث كاهش طول عمر نمی‌شود، اما صرف نظر از ضایعه‌ای كه در سنین جوانی ایجاد می‌كند، از جنبه‌های اقتصادی – اجتماعی اهمیت دارد.

این بیماری دو شكل اصلی دارد؛ یكی عودكننده- تخفیف‌یابنده (RR-MS) كه شایع‌ترین نوع بیماری است (85 تا 95 درصد) و خانم‌ها دو برابر آقایان به آن مبتلا می‌شوند.

این شكل از بیماری متعاقبا به نوع پیشرونده ثانویه (SP-MS) تبدیل می‌شود. شكل دوم، بیماری پیش‌رونده دائمی است كه به آنن پیش‌رونده اولیه (PP-MS) نیز می‌گویند و حدود 10 تا 15 درصد موارد بیماری را تشكیل می‌دهد.

روشن نیست كه عامل بروز این اشكال متفاوت بیماری چیست. یكی از نكات مهم این است كه در بیماری MS بایستی به ویژگی‌های خاص بافت CNS و نقش آن در ایجاد بیماری نیز توجه شود.

اتیولوژی: زمینه ایمونولوژیك

تاكنون اتیولوژی MS ناشناخته باقی مانده است، اما بیماری در افرادی كه زمینه ژنتیكی خاص دارند و تحت تاثیر فاكتورهای تحریك‌كننده محیطی قرار می‌گیرند، ایجاد می‌شود.

در واقع در طول دهه‌های گذشته صدها مطالعه، دخالت ژنتیك در این بیماری را مطرح می‌سازند. در اینجا به برخی از اینن مطالعات اشاره خواهد شد.

شیوع MS در جوامع از 60 تا 200 در 100 هزار نفر در اروپای شمالی و آمریكا، تا 6 الی 20 در 100 هزار نفر در ژاپن (منطقه كم خطر) متفاوت است.

مطالعات جمعیتی، خانوادگی و بررسی بر روی دوقلوها، همگی حاكی از آن است كه MS در بین اعضای خانواده‌های خاص افزایش می‌یابد.

مولكول‌های HLA-DR و DQ مهم‌ترین فاكتورهای خطر ژنتیكی در این بیماری محسوب می‌شوند.

اطلاعات مولكولی ما در مورد اینكه ژن‌های كلاس HLA-III چطور خطر ابتلا به MS یا سایر بیماری‌های خودایمن را افزایش می‌دهند بسیار ناچیز است؛ اما مكانیزم‌های احتمالی عبارتند از:

1) مولكول‌های مذكور دارای ویژگی اتصالی خاصی هستند كه منجر به عرضه ترجیحی یك دسته خاص از پپتیدهای خودی می‌شوند (نظیر پپتیدهای میلین در MS).

2) برخی معتقدند كه این حالت (وضعیت 1) به خاطر اختلال در گزینش منفی تیموسی سلول‌های T ضدخودی است. موش‌های  NOD دیابتی و MHC-II اختصاصی آنها (I-ANOD) نمونه‌ای از این مواردند.

3) هم سكانس پلی مرفیك TCR، هم اسیدهای آمینه پپتیدهای آنتی ژنتیك شناسایی شونده توسط TCR، می‌توانند موجب گزینش مجموعه سلول‌های T مستعد خودایمنی شوند.

4) عرضه ژن‌ها وپروتئین‌های یك یا چند آلل DR و DQ در CNS افزایش یافته، عرضه آنتی‌ ژن را افزایش می‌دهند.

5) ممكن است با دخالت پروتئازهایی كه در فراوری آنتی ژن دخالت دارند یا مولكول‌های غیرپلی‌مرفیك كلاس II، نظیر HLA-DO یا HLA-DM، عرضه برخی آنتی‌ژن‌ها توسط مولكول‌های خاص DR صورت پذیرد.

6) ممكن است دخالت مولكول‌های HLA-II منجر به پیام‌های داخل سلولی نظیر آنرژی (كه در بیماران خودایمن مختل است) گردد.

7) در برخی بیماران مولكول‌های HLA-I به طور مستقل از كلاس II عمل می‌كنند. این حالت از طریق مكانیزم‌های متفاوت از جمله سلول‌های NK حاصل می‌شود.

كاهش تعداد مولكول‌های HLA-I دخیل در MS، نفوذ سلول‌های TCD8+ در CSF و پلاسما و عرضه بیشتر HLA-II در مغز این بیماران، ضرورت مطالعه بیشتر در این خصوص را گوشزد می‌كند.

سایر ژن‌های پرخطر:

با توجه به مطالعات انجام‌شده، به نظر می‌رسد كه IL-I0Rα, CCR2 و FasL باعث ایجاد محافظت در مقابل بیماری شوند؛ اما IFNy, IL-IRβ, IL-4Rα, IL-10, CCR5 رسپتور ویتامین D و رسپتور استروژن حامل ژن خطر باشند. بدیهی است مطالعات بیشتری در این زمینه باید انجام گیرد.

مطالعات ژنومی

در سال‌های اخیر توجه بسیاری از محققان به جای پلی مرفیسم ژنی به چگونگی بروز فعالیت ژن‌‌ها معطوف شده است.

گسترش روش‌های مبتنی بر میكروآری كه امكان بررسی هزاران ژن در یك آزمایش را فراهم می‌آورد، یك فرصت ارزشمند محسوب می‌شود.

محققان مختلفی از روش میكرواری برای مطالعه الگوی بیان ژن‌ها در بافت مغز و خون محیطی بیماران MS استفاده نموده‌اند.

برای مثال، در یكی از این مطالعات افزایش نسخه‌برداری از ژن‌ها MHC II، كمپلمان، ژن‌های سلول‌های T و B، ژن برخی سیتوكاین‌ها (IL-17) و رسپتور آنها (IL-1R)،، رسپتور TNFP75 و... مشاهده شده است.

در این حال اغلب ژن‌های نرون‌های و پروتئین‌های میلین كمتر بارز می‌شوند.

فاكتورهای غیرژنتیك در اتیولوژی بیماری:

وقوع نسبتا پایین MS در دوقلوهای همسان، حاكی از دخالت فاكتورهای غیرژنتیك در اتیولوژی بیماری است.

از بین فاكتوهای محیطی، هم عوامل عفونی و هم نحوه زندگی در بروز بیماری موثرند.

اینكه میزان ابتلای خانم‌ها به بیماری تقریبا دو برابر آقایان است، نقش عوامل هورمونی را نیز مطرحح می‌كند. در این رابطه موارد زیر مطرح‌اند:

1) پایین بودن میزان عود MS در طول بارداری و تشدید آن پس از این دوره

2) وخیم‌تر شدن وضعیت بیماری در طول دوره قاعدگی

3) ارتباط استرادیول بالا و پروژسترون پایین با علائم MRI

4) اختلاف جنسیت در EAE و اثر محافظتی پروژسترون

5) آثار درمانی استرادیول در RR-MS

مكانیزم دقیقی كه هورمون‌های جنسی ممكن است بر حساسیت ابتلا به MS تاثیر بگذارند شناخته نشده است؛ اما تاثیر استروژن بر روی تولید سیتو كاین‌های پیش التهابی و اصلاح این وضعیت با آندروژن‌ها می‌تواند یكی از این مكانیزم‌ها باشد.

شواهد زیر موید نقش عوامل محیط در اتیولوژیی MS است.

1) شیب شمال به جنوب شیوع بیماری در نیمكره شمالی نسبت به نیمكره جنوبی

2) اگرچه توزیع MS را تنها با ژنتیك جمعیت نمی‌توان توجیه كرد، اما در نواحی كه مهاجرت مردم اروپای شمالی به سمت جنوب را نشان می‌دهد، شیوع بیماری بالاتر است. این میزان در سفیدپوستان خارج اروپا تنها نصف بخش‌های شمالی اروپاست.

3) مطالعات مهاجرت نشان داده كه اگر فرد قبل از 15-16 سالگی از نواحی پرشیوع به نواحی كم‌شیوع مسافرت كرده باشد، شیوع بیماری كمتر خواهد بود؛ در حالی كه اگر مهاجرت بعد از این سن صورت گرفته باشد، تغییری در شیوع بیماری مشاهده نخواهد شد.

یكی از عوامل احتمالی خطر كاهش مواجه با نور آفتاب است.

اشعه UV ممكن است اثر خود را با تاثیر بر سلول‌های تنظیم‌كننده ایمنی یا بیوسنتز ویتامین را با تاثیر بر سلول‌های تنظیم‌كننده ایمنی یا بیوسنتز ویتامین  D اعمال كند. تولید ملاتونین نیز به مواجهه با نور خورشید بستگی دارد.

فقدان نور خورشید می‌تواند باعث افزیش ملاتونین و در نتیجهه افزایش پاسخ Th1 گردد.

به طور كلی شیوع  MSدر آسیا كم است و بیشترین میزان آن نیز مربوط به ژاپن می‌باشد.

علاوه بر این، در طی دهه‌های گذشته با توسعه اجتماعی – اقتصادی جوامع، میزان شیوع این بیماری افزایش یافته است.

این وضعیت با صنعتی شدن، شهرنشینی، آلودگی هوا، تماس شغلی باا آلاینده‌ها، تغییر در شیوه تغذیه و شیر مادر، استعمال دخانیات، و كاهش مواجهه با اشعه UV در ارتباط است.

بالاخره اینكه، تاخیر یا كاهش مواجهه با عوامل عفونی در كودكی (در كشورهای توسعه یافته) عامل دیگری است كه با توجه به فرضیه بهداشت توجیه می‌شود.

بر مبنای این فرضیه، در جمعیت‌هایی كه در كودكی تاخیر یا كاهش مواجهه با عوامل عفونی داشته‌اند یك تمایل و افزایش ظرفیتی در پاسخ‌های ایمنی نسبت به ایجاد واكنش‌های خودامین (با واسطه Th1) و آلرژی (با واسطه Th2) مشاهده می‌شود؛ با این حال اثبات این فرضیه مشكل است.

عوامل عفونی به عنوان آغازگر بیماری

عفونت‌های ویروسی و باكتریایی از كاندیدای اصلی محیطی در تحریك MS هستند. مطالعات مختلف حاكی از آن است كه عودهای MS اغلب متعاقب عفونت‌های ویروسی اتفاق می‌افتد.

یكی از شواهد عمده در این زمینه مطالعات انجام‌شده بر روی EAE است. تقریبا 100 درصد موش‌های ترانسس ژن، TCR ضدپپتیدهای MBP آنسفالیت‌زا را عرضه می‌كنند؛ به طوری كه چنانچه این حیوانات در شرایط غیراستریل قرار گیرند، بیماری EAE در آنها پیشرفت می‌كند.

اتیولوژی ویروسی برخی بیماری‌های مخرب میلین نظیر لكوآنسفالوپاتی پیش‌رونده چندكانونه حاصل از پاپواویروس‌ها، آنسفالیت پس از سرخك و پان انسفالیت حاد اسكلروزان (SSPE) حاصل از آن، آنسفالوپاتی حاصل از HIV یا ویروس هرپس سیمپلكس، دلیل توجه به ویروس‌ها به عنوان عوامل اتیولوژیك MS است.

برخی بیماری‌های مشابه در حیوانات نیز دلایلی بر تقویت این نظریه به شمار می‌روند.

در بین ویروس‌های پاتوژن انسانی آنهایی كه مانند رتروویروس‌ها و هرپس ویروس‌ها باعث عفونت پایدار می‌شوند، كاندیدای مناسبی بوده و به طور گسترده در MS مورد مطالعه قرار گرفته‌اند.

ویروس‌های هرپس به دلیل خاصیت نوروتروپیسم و ایجاد عفونت مخفی راجعه، به طور ویژه مورد توجه می‌باشند. هرپس ویروس نوع 6 انسانی (HHV-6) و ویروس اپشتین بار (EBV) كاندیداهای بعدی هستند.

HHV-6 باعث مننگوآنسفالیت می‌شود و شواهد بسیاری نظیر حضور این ویروس درر اولیگودندروسیت‌های پلاك‌های MS (همچنین در بافت‌های سالم مغز)، عفونت آستروسیت‌ها، حضور DNA، IgG و IgM ضد HHV-6 در سرم و  CSF این بیماران، موید نقش این ویروس در بیماری MS است.

وجود دو نوع مختلف از این ویروس ممكن است علت برخی تفاوت‌ها در نتایج مطالعات بر روی این ویروس باشد. EBV نیز با MS در ارتباط است.

در بیماران MS آنتی بادی ضد EBV افزایش یافته و این افراد متناسب با عودهای عفونت مخفی، MS را فعال می‌سازند. IgG ضد EBV در سرم، قبل از حمله MS افزایش نشان می‌دهد و خطر بروز MS در افرادی كه در سنین جوانی به EBV مبتلا شده‌اند، بالاتر است.

با توجه به بررسی آنتی‌بادی‌ها درر CSF و اینكه آنسفالیت VZV موجب تخریب میلین می‌شود، ویروس 1 هرپس انسانی (HSV-1) و ویروس آبله مرغان (VZV یا HSV-3) نیز به عنوان عوامل آغازگر مورد توجه قرار دارند.

از باكتری‌ها، كلامیدیا پنومونیه (Cpn) را در MS دخیل می‌دانند. Cpn یك باكتری گرم منفی داخل سولی و پاتوژن شایع دستگاه تنفسی است.

اطلاعات موجود حاكی از آن است كه MS به واسطه انواع عفونت‌های میكروبی ایجاد می‌شود؛ ولی با توجه به قانون كخ امكان اینكه یك میكروارگانیزم را مسؤول بروز آن بدانیم مشكل است.

مكانیزم‌ها

چطور عوامل عفونی باعث MS می‌شوند؟

در توجیه این سوال دو تئوری عمده مطرح است:

1- تشابه مولكولی: فعال شدن سلول‌های ضدخودی به دنبال واكنش با آنتی ژن‌های بیگانه كه با آنتی‌ژن‌های خودی واكنش متقاطع دارند.

2- فعال شدن ناخودآگاه: بر این اساس به نظر می‌رسد سلول‌های ضدخودی به دنبال التهاب غیراختصاصی كه در جریان عفونت به وجود می‌آید، فعال شوند.

فرضیه سومی نیز مطرح است و آن دخالت تركیبی از این دو حالت در بروز MS می‌باشد.

1- تشابه مولكولی

تشابه مولكولی شامل واكنش سلول‌های T و B با پپتیدها یا شاخص‌های آنتی‌ژنتیك مشترك بین آنتی‌ژن‌های خودی و عوامل عفونی است.

طی گزینش تیموسی، سلول‌های T (با افینیتی متوسط برای آنتی ژن‌های خودی)، گزینش مثبت شده، به بافت‌های محیطی مهاجرت می‌كنند. واكنش متقاطع این سلول‌ها با آنتی‌ژن‌های بیگانه، منجر به فعال شدن آنها طی عفونت، عبور از سد مغزی – خونی، نفوذ به داخل CNS، تخریب بافت وو بروز بیماری خودایمن نظیر MS می‌شود.

برای مثال: MBP آنتی ژن خودی مطرح در MS است. سلول‌های T اختصاصی MBP را، هم از بیماران MS و هم از گروه كنترل می‌توان به دست آورد.

در این حالت، مرحله فعالیت، فنوتیپ التهابی، اویدیتی بالاتر برای آنتی ژن و غلبه سلول‌های خاطره‌ای، بیانگر آن است كه این سلول‌ها در طیی عفونت در مقابل آنتی‌ژن‌های مشابه فعال شده‌اند.
به نظر می‌رسد بین آنتی ژن بیگانه و MBP تشابه مولكولی (در حدی كه چارچوب تماس MHC-TCR را باعث شود) ضروری است.

2- فعال شدن اتفاقی

مكانیزم فعال شدن اتفاقی یا ناخودآگاه را می‌توان به دو دسته تقسیم كرد:

در صورت اول سلول‌های T ضدخودی از طریق سیتوكاین‌های التهابی، سوپر آنتی‌ژن‌ها و TLRها (به طور غیروابسته به TCR) فعال می‌شوند.

در صورت دوم آنتی‌ژن‌های میزبان به طور چشمگیری مطرح بوده و عوامل عفونی روی سلول‌های APC نقش ادجوانی دارند.

در طی عفونت، انواع سیتوكاین‌های پیش التهابی و كموكاین‌ها تولید می‌شوند. این مواد مدت‌هاست كه به عنوان فعال‌كننده‌های اصلی سلول‌های TCD8 اختصاصیی ویروس‌ها و عوامل ایجادكننده خودایمنی مطرح هستند.

اغلب سلول‌های TCD8+ فعال شده، اختصاصی آنتی‌ژن‌های ویروسی‌اند. از آنجایی كه سیتوكاین‌ها به تنهایی نمی‌توانند باعث فعال شدن و تمایز سلول‌های T (در غیاب آنتی‌ژن‌های اختصاصی) شوند، به نظر می‌رسد فعال شدن تصادفی نیازمند همكاری چندین مكانیزم برای ایجاد خودایمنی است.

اگرچه در EAE تجویز سیتوكاین‌ها می‌تواند باعث عود بیماری شود، اما گزارش‌های نادری مبنی بر اینكه حضور بیش از حد سیتوكاین‌ها یا كموكاین‌های التهابی موضعی به تنهایی باعث شكست تولرانس در حیوانات سالم شود، وجود دارد.

تولید موضعی IP-10, IL-12, IL-2 در دیابت باعث التهاب می‌شود، ولی به بیماری منجر نمی‌گردد.

تنها تولید بیش از حد IFNy در سلول‌های بتای پانكراس موجب شكست تولرانس نسبت به آنتی ژن‌های خودی و احتمالا موجب افزایش عرضه آنتی‌ژن‌های بافتی می‌شود.

مواجهه با سوپر آنتی ژن‌ها نیز به عنوان یك مكانیزم فعال نمودن ناخودآگاه مطرح است. در EAE، توكسین‌ها از طریق واكنش با سلول‌های Tc اختصاصی MBP (كه زنجیره‌های TCRVβ خاصی را بارز می‌كنند) می‌توانند منجر به عود بیماری شوند.

فعال شدن اتفاقی از طریق گروه دیگری از فاكتورهای التهابی و عفونی نظیر TLR شده است.

یكی از آنها لیپوپلی ساكاریدها هستند كه به TLR4 متصل شده، موجب پاسخ ایمنی ضدباكتری‌های گرم منفی معمولی نظیر Cpn می‌شوند فعال شدن TLR4 توسط LPS، تولید سیتوكاین‌ها وو متابولیت‌های اكسیژن را افزایش می‌دهد.

در CNS، TLR4 عمدتا بر روی میكروگلیاها (نه آستروسیت‌ها یا اولیگودندروسیت‌ها) ظاهر می‌شود.

درMS واكنش LPS-TLR4 ممكن است در طی عفونت با باكتری‌هایی نظیر كلامیدیا (Cpn) اتفاق بیفتد و موجب فعال شدن مونوسیت‌ها و میكروگلیاها شود (كه از آن به عنوان تاثیر ادجوانی بر روی APC یاد می‌كنند).

از سوی دیگر این واكنش در بافت‌های محیطی ممكن است موجب فعال شدن سلول‌های T ضدخودی شود.

مكانیزم دیگر فعال شدن اتفاقی (كه به شناسایی اختصاصی توسط TCR بستگی دارد)، هدف قرار گرفتن آنتی‌ژن‌های میزبان، متعاقب آسیب بافتی ویروسی است.

سلول T فعال شدهه اختصاصی ویروس به بافت‌های آلوده مهاجرت و اپی‌تپ‌های ویروسی را شناسایی می‌كند و سلول‌های آلوده را كشته منجر به تخریب بافت‌های خودی و ترشح آنتی ژن‌های بافتی می‌شود.

ظهور آنتی ژن‌های خودی همراه با اثر ادجوانی عوامل عفونی منجر به فعال شدن سلول‌های T ضدخودی و انتشار اپی تپی می‌شود.

این فرایند در موش TMEV كه مدل MS است و در آن پاسخ اولیه سلول‌های T اختصاصی ویروسی (به دنبال عفونت پایدار CNS) به پروتئین‌های میلین كشیدهه می‌شود، مشاهده می‌گردد.

گسترش پاسخ سلول T می‌تواند عرضه اپی تپ‌های پنهان را شامل شود. این اپی تپ‌ها معمولا به عنوان اپی تپ‌های غالب ایمونولوژیك پرورده و عرضه نمی‌شوند، اما در شرایط خاص می‌توانند همراه با عفونت‌های ویروسی بارز شوند.

در طی عفونت ویروسی، تولید پروتئین‌های خودی، در بافت‌های آلوده افزایش یافته، APCهای اختصای بافت فعال می‌شود و الگوی تولید پروتئازها در این APCها تغییر كرده، منجر به فراوری اپی تپ‌های پنهان می‌گردد.

شناسایی این اپی تپ‌های پنهان احتمالا در طی فراوری و بروز پاسخ خودایمنیی اهمیت بیشتری می‌یابد.

اخیرا یكی از محققان به نام پندر این طور مطرح می‌كند كه MS شبیه برخی بیماری‌های مزمن خود ایمن، حاصل عفونت لنفوسیت‌های B ضدخودی توسط EBV می‌باشد.

براساس این سناریو، سلول B ضدخودی با EBV آلوده شده، تكثیر یافته و به سلول B آلوده به عفونت مخفی تبدیل می‌شود (كه به علت بارز ساختن مولكول‌های ضدآپوپتوزی ویروسی) به آپوپتوز مقاوم است.

حضور سلول‌های B آلوده در بافت هدف منجر به تحریك مضاعف سلول‌های T ضدخودی شده، آنها را از گرداب آپوپتوز حاصل از فعال شدن در امان می‌دارد.